RUTA DE PENTOSAS FOSFATO

La ruta de las pentosas fosfato
El ATP es la moneda energética de la célula, su hidrólisis está acoplada a muchas reacciones endoergónicas. Pero las células tienen una segunda moneda, el poder reductor. Muchor procesos requieren NADPH además del ATP, como por ejemplo, la fotosíntesis, la biosíntesis de los ácidos grasos y del colesterol, etc. Aunque sean muy parecidos, el NADH y el NADPH no son intercambiables (difieren solo por el grupo fosfato unido en el grupo 2´-OH de la adenosina). Mientras que el NADH participa en la síntesis del ATP en la fosforilación oxidativa, el NADPH utiliza la energía disponible en la oxidación para biosíntesis endoergónicas de tipo reductor. Esta diferenciación es posible porque las deshidrogenasas que participan en la oxidación y en la reducción exhiben un alto grado de especificidad hacia sus coenzimas. En las células, la relación [NAD+]/[NADH] es de ~1000-800, lo que favorece la oxidación de metabolitos, mientras que la relación [NADP+]/[NADPH] es de ~0.015, lo que favorece la reducción de metabolitos.
La ruta de las pentosas fosfato (ruta del fosfogluconato) es una ruta alternativa para la degradación de la glucosa, cuya función principal es la de producir NADPH, la fuente de equivalentes de reducción para las biosíntesis, y la ribosa-5-fosfato (R5P), el precursor de los ácidos nucléicos, a partir de G6P. Los tejidos que sintetizan ácidos grasos y colesterol activamente (hígado, glándula mamaria, tejido adiposo, testículos y corteza adrenal) tienen una gran cantidad de enzimas que participan en la ruta de las pentosas fosfato, así como en el eritrocito, para poder generar glutatión reducido, esencial para su estructura y viabilidad. Aproximadamente un 20-30% de la oxidación de la glucosa en hígado tiene lugar a través de esta vía. Otros tejidos no lo utilizan prácticamente como el músculo esquelético. Los enzimas de la ruta se encuentran en el citosol, lugar donde se encuentran también los enzimas implicados en la síntesis de los ácidos grasos. También se podría pensar de esta vía como una forma de cortar azúcares de 6C un C cada vez.
El proceso general se puede representar por
3 G6P + 6 NADP+ + 3 H2O ® 6 NADPH + 6 H+ + 3CO2 + 2 F6P + G3P
Aunque el proceso se puede dividir en tres etapas:
1. Reacciones oxidativas que proporcionan NADPH y Ru5P (ribulosa-5-fosfato)
3 G6P + 6 NADP+ + 3 H2O ® 6 NADPH + 6 H+ + 3 CO2 + 3 Ru5P
2. Isomerización y epimerización, que transforman la Ru5P en R5P (ribosa-5-fosfato) o en Xu5P (xilulosa-5-fosfato)
3 Ru5P « R5P + 2 Xu5P
3. Una serie de reacciones que convierten dos Xu5P y un R5P en dos moléculas de F6P y una de G3P (gliceraldehido-3-fosfato)
R5P + 2 Xu5P « 2 F6P + G3P
Estas dos últimas son reversibles y por lo tanto los productos varían según las necesidades de la célula. Por ejemplo, cuando R5P se necesita para la síntesis de nucleótidos, se forman menos F6P y G3P. Si en cambio se forma más de R5P del necesario para lo que se necesita en la síntesis de nucleótidos, este se transforma en F6P y G3P, intermediarios de la glicolisis.
REACCIONES INDIVIDUALES
1. La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) cataliza la transferencia neta de un ión hidruro al NADP+ del C1 de la G6P formando 6-fosfoglucono-d-lactona. La reacción es irreversible, la enzima es específica para el NADP+ y es inhibida por el NADPH y también por ácidos grasos y CoA.
2. En el siguiente paso la 6-fosfogluconolactonasa aumenta el grado de hidrólisis de la 6-fosfoglucono-d-lactona a 6-fosfogluconato, aunque la hidrólisis no enzimática se realiza a una velocidad grande.
3. La 6-fosfogluconato deshidrogenasa cataliza la descarboxilación oxidativa del 6-fosfogluconato, un b-hidroxiácido a Ru5P y CO2. La reacción es similar a la reacción de la isocitrato deshidrogenasa del TCA.
4. El Ru5P se convierte en R5P por la ribulosa-5-fosfato isomerasa y en Xu5P por la ribulosa-5-fosfato epimerasa.
5. La conversión de tres monosacáridos de 5C en dos de 6C y uno de 3C es realizada por una secuencia de reacciones muy interesante, en el cual participan dos enzimas, la transaldolasa y la transquetolasa. La transquetolasa, que tiene TPP y Mg2+, cataliza la transferencia de una unidad de 2C de la Xu5P a la R5P, dando lugar a G3P y a sedoheptulosa-7-fosfato (S7P).
6. La transaldolasa cataliza la transferencia de una unidad de 3C de la S7P a la G3P dando eritrosa-4-fosfato (E4P) y F6P.
7. En otra reacción, la transquetolasa transfiere una unidad de 2C de una segunda Xu5P a la E4P formando G3P y otra molécula de F6P.
Los productos principales son el R5P y el NADPH. Las reacciones de la transaldolasa y la transquetolasa sirven para convertir el exceso de R5P en intermediarios glicolíticos cuando la necesidad de NADPH excede la de R5P o reciclados incluso por la gluconeogénesis para formar otra vez G6P.
Por lo tanto, el G6P se puede utilizar como sustrato tanto en la glicolisis como en la ruta de las pentosas fosfato. La célula realzia la elección de acuerdo a sus necesidades biosintéticas y energéticas. Si la G6P se transfiere hacia la glicolisis se forma gran cantidad de ATP. Si lo que se necesita es NADPH y R5P, entonces se transfiere hacia la ruta de las pentosas fosfato. Esta decisión depende básicamente de la fosfoglucoisomerasa que transforma la G6P en F6P, que a su vez la fosfofructoquinasa, fuertemente regulada, la convierte en F1,6BP, o bien de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, también fuertemente regulada, que convierte el G6P en gluconolactona. Por lo tanto, la G6P dependerá de las actividades relativas de estas dos enzimas. Dependiendo de las necesidades relativas de la célula, la glicolisis y la ruta de las pentosas fosfato s epueden combinar de varias maneras diferentes:
1. Tanto NADPH como R5P se necesitan en la célula. En este caso predominan las cuatro reacciones primeras de la ruta de las pentosas fosfato.
G6P + 2 NADP+ + H2O ® R5P + CO2 + 2 NADPH + 2 H+
2. Se necesita más R5P que NADPH. Se puede sintetizar R5P sin producir NADPH si las reacciones primeras de la ruta de las pentosas fosfato no se producen. En este caso, es el F6P y la G3P, pero no el G6P, los que se utilizan (provenientes de la glicolisis), y mediante las enzimas transquetolasa y transaldolasa convertidos en R5P.
5 G6P + ATP ® 6 R5P + ADP + H+
3. Se necesita más NADPH que R5P. Esto se puede realizar si la G6P entra en la ruta de las pentosas fosfato para producir NADPH y el R5P producido se recicla a F6P y G3P que puede formar G6P mediante la gluconeogénesis.
6 G6P + 12 NADP+ + 6 H2O ® 5 G6P + 6 CO2 + 12 NADPH + 12 H+ + Pi
(Notar que se han formado 6 de CO2 a partir de un G6P neto)
4. Se necesita ATP y NADPH pero no R5P. Esto se puede realizar si la G6P entra en la ruta de las pentosas fosfato para producir NADPH y el R5P producido se recicla a F6P y G3P que van a la glicolisis para generar ATP formando Pyr, que a su vez podría generar más ATP posteriormente mediante el TCA.
3 G6P + 5 NAD+ + 6 NADP+ + 8 ADP + 5 Pi ®5 Pyr + 3 CO2 + 5 NADH + 6 NADPH + 8ATP + 2 H2O + 8 H+