La ruta de las pentosas fosfato
El ATP es la moneda energética de la célula, su hidrólisis está acoplada a muchas reacciones endoergónicas. Pero las células tienen una segunda moneda, el poder reductor. Muchor procesos requieren NADPH además del ATP, como por ejemplo, la fotosíntesis, la biosíntesis de los ácidos grasos y del colesterol, etc. Aunque sean muy parecidos, el NADH y el NADPH no son intercambiables (difieren solo por el grupo fosfato unido en el grupo 2´-OH de la adenosina). Mientras que el NADH participa en la síntesis del ATP en la fosforilación oxidativa, el NADPH utiliza la energía disponible en la oxidación para biosíntesis endoergónicas de tipo reductor. Esta diferenciación es posible porque las deshidrogenasas que participan en la oxidación y en la reducción exhiben un alto grado de especificidad hacia sus coenzimas. En las células, la relación [NAD+]/[NADH] es de ~1000-800, lo que favorece la oxidación de metabolitos, mientras que la relación [NADP+]/[NADPH] es de ~0.015, lo que favorece la reducción de metabolitos.
La ruta de las pentosas fosfato (ruta del fosfogluconato) es una ruta alternativa para la degradación de la glucosa, cuya función principal es la de producir NADPH, la fuente de equivalentes de reducción para las biosíntesis, y la ribosa-5-fosfato (R5P), el precursor de los ácidos nucléicos, a partir de G6P. Los tejidos que sintetizan ácidos grasos y colesterol activamente (hígado, glándula mamaria, tejido adiposo, testículos y corteza adrenal) tienen una gran cantidad de enzimas que participan en la ruta de las pentosas fosfato, así como en el eritrocito, para poder generar glutatión reducido, esencial para su estructura y viabilidad. Aproximadamente un 20-30% de la oxidación de la glucosa en hígado tiene lugar a través de esta vía. Otros tejidos no lo utilizan prácticamente como el músculo esquelético. Los enzimas de la ruta se encuentran en el citosol, lugar donde se encuentran también los enzimas implicados en la síntesis de los ácidos grasos. También se podría pensar de esta vía como una forma de cortar azúcares de 6C un C cada vez.
El proceso general se puede representar por
3 G6P + 6 NADP+ + 3 H2O ® 6 NADPH + 6 H+ + 3CO2 + 2 F6P + G3P
Aunque el proceso se puede dividir en tres etapas:
1. Reacciones oxidativas que proporcionan NADPH y Ru5P (ribulosa-5-fosfato)
3 G6P + 6 NADP+ + 3 H2O ® 6 NADPH + 6 H+ + 3 CO2 + 3 Ru5P
2. Isomerización y epimerización, que transforman la Ru5P en R5P (ribosa-5-fosfato) o en Xu5P (xilulosa-5-fosfato)
3 Ru5P « R5P + 2 Xu5P
3. Una serie de reacciones que convierten dos Xu5P y un R5P en dos moléculas de F6P y una de G3P (gliceraldehido-3-fosfato)
R5P + 2 Xu5P « 2 F6P + G3P
Estas dos últimas son reversibles y por lo tanto los productos varían según las necesidades de la célula. Por ejemplo, cuando R5P se necesita para la síntesis de nucleótidos, se forman menos F6P y G3P. Si en cambio se forma más de R5P del necesario para lo que se necesita en la síntesis de nucleótidos, este se transforma en F6P y G3P, intermediarios de la glicolisis.
REACCIONES INDIVIDUALES
1. La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) cataliza la transferencia neta de un ión hidruro al NADP+ del C1 de la G6P formando 6-fosfoglucono-d-lactona. La reacción es irreversible, la enzima es específica para el NADP+ y es inhibida por el NADPH y también por ácidos grasos y CoA.
2. En el siguiente paso la 6-fosfogluconolactonasa aumenta el grado de hidrólisis de la 6-fosfoglucono-d-lactona a 6-fosfogluconato, aunque la hidrólisis no enzimática se realiza a una velocidad grande.
3. La 6-fosfogluconato deshidrogenasa cataliza la descarboxilación oxidativa del 6-fosfogluconato, un b-hidroxiácido a Ru5P y CO2. La reacción es similar a la reacción de la isocitrato deshidrogenasa del TCA.
4. El Ru5P se convierte en R5P por la ribulosa-5-fosfato isomerasa y en Xu5P por la ribulosa-5-fosfato epimerasa.
5. La conversión de tres monosacáridos de 5C en dos de 6C y uno de 3C es realizada por una secuencia de reacciones muy interesante, en el cual participan dos enzimas, la transaldolasa y la transquetolasa. La transquetolasa, que tiene TPP y Mg2+, cataliza la transferencia de una unidad de 2C de la Xu5P a la R5P, dando lugar a G3P y a sedoheptulosa-7-fosfato (S7P).
6. La transaldolasa cataliza la transferencia de una unidad de 3C de la S7P a la G3P dando eritrosa-4-fosfato (E4P) y F6P.
7. En otra reacción, la transquetolasa transfiere una unidad de 2C de una segunda Xu5P a la E4P formando G3P y otra molécula de F6P.
Los productos principales son el R5P y el NADPH. Las reacciones de la transaldolasa y la transquetolasa sirven para convertir el exceso de R5P en intermediarios glicolíticos cuando la necesidad de NADPH excede la de R5P o reciclados incluso por la gluconeogénesis para formar otra vez G6P.
Por lo tanto, el G6P se puede utilizar como sustrato tanto en la glicolisis como en la ruta de las pentosas fosfato. La célula realzia la elección de acuerdo a sus necesidades biosintéticas y energéticas. Si la G6P se transfiere hacia la glicolisis se forma gran cantidad de ATP. Si lo que se necesita es NADPH y R5P, entonces se transfiere hacia la ruta de las pentosas fosfato. Esta decisión depende básicamente de la fosfoglucoisomerasa que transforma la G6P en F6P, que a su vez la fosfofructoquinasa, fuertemente regulada, la convierte en F1,6BP, o bien de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, también fuertemente regulada, que convierte el G6P en gluconolactona. Por lo tanto, la G6P dependerá de las actividades relativas de estas dos enzimas. Dependiendo de las necesidades relativas de la célula, la glicolisis y la ruta de las pentosas fosfato s epueden combinar de varias maneras diferentes:
1. Tanto NADPH como R5P se necesitan en la célula. En este caso predominan las cuatro reacciones primeras de la ruta de las pentosas fosfato.
G6P + 2 NADP+ + H2O ® R5P + CO2 + 2 NADPH + 2 H+
2. Se necesita más R5P que NADPH. Se puede sintetizar R5P sin producir NADPH si las reacciones primeras de la ruta de las pentosas fosfato no se producen. En este caso, es el F6P y la G3P, pero no el G6P, los que se utilizan (provenientes de la glicolisis), y mediante las enzimas transquetolasa y transaldolasa convertidos en R5P.
5 G6P + ATP ® 6 R5P + ADP + H+
3. Se necesita más NADPH que R5P. Esto se puede realizar si la G6P entra en la ruta de las pentosas fosfato para producir NADPH y el R5P producido se recicla a F6P y G3P que puede formar G6P mediante la gluconeogénesis.
6 G6P + 12 NADP+ + 6 H2O ® 5 G6P + 6 CO2 + 12 NADPH + 12 H+ + Pi
(Notar que se han formado 6 de CO2 a partir de un G6P neto)
4. Se necesita ATP y NADPH pero no R5P. Esto se puede realizar si la G6P entra en la ruta de las pentosas fosfato para producir NADPH y el R5P producido se recicla a F6P y G3P que van a la glicolisis para generar ATP formando Pyr, que a su vez podría generar más ATP posteriormente mediante el TCA.
3 G6P + 5 NAD+ + 6 NADP+ + 8 ADP + 5 Pi ®5 Pyr + 3 CO2 + 5 NADH + 6 NADPH + 8ATP + 2 H2O + 8 H+
viernes, 17 de abril de 2009
CICLO DE KREBS
CICLO DE KREBS
El ciclo de Krebs (también llamado ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos) es una ruta metabólica, es decir, una sucesión de reacciones químicas, que forman parte de la respiración celular en todas las células aerobias. En organismos aeróbicos, el ciclo de Krebs es parte de la vía catabólica que realiza la oxidación de hidratos de carbono, ácidos grasos y aminoácidos hasta producir CO2, liberando energía en forma utilizable (poder reductor y GTP).
El metabolismo oxidativo de glúcidos, grasas y proteínas frecuentemente se divide en tres etapas, de las cuales el ciclo de Krebs supone la segunda. En la primera etapa los carbonos de estas macromoléculas dan lugar a moléculas de acetil-CoA de dos carbonos, e incluye las vías catabólicas de aminoácidos (p. ej. desaminación oxidativa), la beta oxidación de ácidos grasos y la glucólisis. La tercera etapa es la fosforilación oxidativa, en la cual el poder reductor (NADH y FADH2) generado se emplea para la síntesis de ATP según la teoría del acomplamiento quimiosmótico.
El ciclo de Krebs también proporciona precursores para muchas biomoléculas, como ciertos aminoácidos. Por ello se considera una vía anfibólica, es decir, catabólica y anabólica al mismo tiempo.
Historia
El ciclo Krebs recibe su nombre en honor a su descubridor Sir Hans Krebs, quien propuso los elementos clave de el consumo de O2, en cantidad desproporcionada respecto a las cantidades añadidas. En segundo lugar, empleando malonato (inhibidor de la succinato deshidrogenasa), lograba bloquear la oxidación del piruvato, lo que indicaba su participación en la vía. Además, observó que las células tratadas con malonato acumulaban citrato, succinato y α-cetoglutarato, lo cual sugería que citrato y α-cetoglutarato eran precursores del succinato. En tercer lugar, la administración al tejido de piruvato y oxaloacetato provocaba la acumulación de citrato en el músculo, lo que indicaba que son precursores del citrato. Con base en estas observaciones experimentales Hans Krebs propuso una ruta cíclica y su secuencia de reacciones. Este esquema inicial, con ciertas modificaciones, dio lugar al ciclo de Krebs tal y como hoy lo conocemos.
Reacciones del ciclo de Krebs
El ciclo de Krebs tiene lugar en la matriz mitocondrial en eucariotas.
El acetil-CoA (Acetil Coenzima A) es el principal precursor del ciclo. El ácido cítrico (6 carbonos) o citrato se regenera en cada ciclo por condensación de un acetil-CoA (2 carbonos) con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos). El citrato produce en cada ciclo una molécula de oxaloacetato y dos CO2, por lo que el balance neto del ciclo es:
Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 3 H2O → CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP + 2 CO2 + 3 H+
Los dos carbonos del Acetil-CoA son oxidados a CO2, y la energía que estaba acumulada es liberada en forma de energía química: GTP y poder reductor (electrones de alto potencial): NADH y FADH2. NADH y FADH2 son coenzimas (moléculas capaces de unirse a enzimas) capaces de acumular la energía en forma de poder reductor para su conversión en energía química en la fosforilación oxidativa.
El FADH2 de la succinato deshidrogenasa, al no poder desprenderse del enzima, debe oxidarse nuevamente in situ. El FADH2 cede sus dos hidrógenos a la ubiquinona (coenzima Q), que se reduce a ubiquinol (QH2) y abandona el enzima.
Las reacciones son:
Molécula
Enzima
Tipo de reacción
Reactivos/Coenzimas
Productos/Coenzima
I. Citrato
1. Aconitasa
Deshidratación
H2O
II. cis-Aconitato
2. Aconitasa
Hidratación
H2O
III. Isocitrato
3. Isocitrato deshidrogenasa
Oxidación
NAD+
NADH + H+
IV. Oxalosuccinato
4. Isocitrato deshidrogenasa
Descarboxilación
V. α-cetoglutarato
5. α-cetoglutaratodeshidrogenasa
Descarboxilación oxidativa
NAD+ +CoA-SH
NADH + H++ CO2
VI. Succinil-CoA
6. Succinil-CoA sintetasa
Hidrólisis
GDP+ Pi
GTP +CoA-SH
VII. Succinato
7. Succinato deshidrogenasa
Oxidación
FAD
FADH2
VIII. Fumarato
8. Fumarato Hidratasa
Adición (H2O)
H2O
IX. L-Malato
9. Malato deshidrogenasa
Oxidación
NAD+
NADH + H+
X. Oxaloacetato
10. Citrato sintasa
Condensación
NOTA: El cis-aconitato es un intermedio de reacción muy inestable que rápidamente se transforma en citrato, antes de comenzar la tercera reacción.
Visión simplificada y rendimiento del proceso
El paso previo es la oxidación del piruvato, produciendo un acetil-CoA y un CO2.
El acetil-CoA reacciona con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos) para formar citrato (6 carbonos), mediante una reacción de condensación.
A través de una serie de reacciones el citrato se convierte de nuevo en oxaloacetato.
Durante estas reacciones, se substraen 2 átomos de carbono del citrato (6C) para dar oxalacetato (4C); dichos átomos de carbono se liberan en forma de CO2
El ciclo consume netamente 1 acetil-CoA y produce 2 CO2. También consume 3 NAD+ y 1 FAD, produciendo 3 NADH + 3 H+ y 1 FADH2.
El rendimiento de un ciclo es (por cada molécula de piruvato): 1 GTP, 3 NADH, 1 FADH2, 2CO2.
Cada NADH, cuando se oxide en la cadena respiratoria, originará 2,5 moléculas de ATP (3 x 2,5 = 7,5), mientras que el FADH2 dará lugar a 1,5 ATP. Por tanto, 7,5 + 1,5 + 1 GTP = 10 ATP por cada acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs.
Cada molécula de glucosa produce (vía glucólisis) dos moléculas de piruvato, que a su vez producen dos acetil-CoA, por lo que por cada molécula de glucosa en el ciclo de Krebs se produce: 4CO2, 2 GTP, 6 NADH, 2 FADH2; total 36 ATP.
Regulación
Muchas de las enzimas del ciclo de Krebs son reguladas por retroalimentación negativa, por unión alostérica del ATP, que es un producto de la vía y un indicador del nivel energético de la célula. Entre estas enzimas se incluye el complejo de la piruvato deshidrogenasa que sintetiza el acetil-CoA necesario para la primera reacción del ciclo a partir de piruvato, procedente de la glucólisis o del catabolismo de aminoácidos. También las enzimas citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa, que catalizan las tres primeras reacciones del ciclo de Krebs, son inhibidas por altas concentraciones de ATP. Esta regulación frena este ciclo degradativo cuando el nivel energético de la célula es bueno.
Algunas enzimas son también reguladas negativamente cuando el nivel de poder reductor de la célula es elevado. El mecanismo de esta inhibición es una inhibición competitiva por producto (por NADH) de las enzimas que emplean NAD+ como sustrato. Así se regulan, entre otros, los complejos piruvato deshidrogenasa y citrato sintasa.
El metabolismo oxidativo de glúcidos, grasas y proteínas frecuentemente se divide en tres etapas, de las cuales el ciclo de Krebs supone la segunda. En la primera etapa los carbonos de estas macromoléculas dan lugar a moléculas de acetil-CoA de dos carbonos, e incluye las vías catabólicas de aminoácidos (p. ej. desaminación oxidativa), la beta oxidación de ácidos grasos y la glucólisis. La tercera etapa es la fosforilación oxidativa, en la cual el poder reductor (NADH y FADH2) generado se emplea para la síntesis de ATP según la teoría del acomplamiento quimiosmótico.
El ciclo de Krebs también proporciona precursores para muchas biomoléculas, como ciertos aminoácidos. Por ello se considera una vía anfibólica, es decir, catabólica y anabólica al mismo tiempo.
Historia
El ciclo Krebs recibe su nombre en honor a su descubridor Sir Hans Krebs, quien propuso los elementos clave de el consumo de O2, en cantidad desproporcionada respecto a las cantidades añadidas. En segundo lugar, empleando malonato (inhibidor de la succinato deshidrogenasa), lograba bloquear la oxidación del piruvato, lo que indicaba su participación en la vía. Además, observó que las células tratadas con malonato acumulaban citrato, succinato y α-cetoglutarato, lo cual sugería que citrato y α-cetoglutarato eran precursores del succinato. En tercer lugar, la administración al tejido de piruvato y oxaloacetato provocaba la acumulación de citrato en el músculo, lo que indicaba que son precursores del citrato. Con base en estas observaciones experimentales Hans Krebs propuso una ruta cíclica y su secuencia de reacciones. Este esquema inicial, con ciertas modificaciones, dio lugar al ciclo de Krebs tal y como hoy lo conocemos.
Reacciones del ciclo de Krebs
El ciclo de Krebs tiene lugar en la matriz mitocondrial en eucariotas.
El acetil-CoA (Acetil Coenzima A) es el principal precursor del ciclo. El ácido cítrico (6 carbonos) o citrato se regenera en cada ciclo por condensación de un acetil-CoA (2 carbonos) con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos). El citrato produce en cada ciclo una molécula de oxaloacetato y dos CO2, por lo que el balance neto del ciclo es:
Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 3 H2O → CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP + 2 CO2 + 3 H+
Los dos carbonos del Acetil-CoA son oxidados a CO2, y la energía que estaba acumulada es liberada en forma de energía química: GTP y poder reductor (electrones de alto potencial): NADH y FADH2. NADH y FADH2 son coenzimas (moléculas capaces de unirse a enzimas) capaces de acumular la energía en forma de poder reductor para su conversión en energía química en la fosforilación oxidativa.
El FADH2 de la succinato deshidrogenasa, al no poder desprenderse del enzima, debe oxidarse nuevamente in situ. El FADH2 cede sus dos hidrógenos a la ubiquinona (coenzima Q), que se reduce a ubiquinol (QH2) y abandona el enzima.
Las reacciones son:
Molécula
Enzima
Tipo de reacción
Reactivos/Coenzimas
Productos/Coenzima
I. Citrato
1. Aconitasa
Deshidratación
H2O
II. cis-Aconitato
2. Aconitasa
Hidratación
H2O
III. Isocitrato
3. Isocitrato deshidrogenasa
Oxidación
NAD+
NADH + H+
IV. Oxalosuccinato
4. Isocitrato deshidrogenasa
Descarboxilación
V. α-cetoglutarato
5. α-cetoglutaratodeshidrogenasa
Descarboxilación oxidativa
NAD+ +CoA-SH
NADH + H++ CO2
VI. Succinil-CoA
6. Succinil-CoA sintetasa
Hidrólisis
GDP+ Pi
GTP +CoA-SH
VII. Succinato
7. Succinato deshidrogenasa
Oxidación
FAD
FADH2
VIII. Fumarato
8. Fumarato Hidratasa
Adición (H2O)
H2O
IX. L-Malato
9. Malato deshidrogenasa
Oxidación
NAD+
NADH + H+
X. Oxaloacetato
10. Citrato sintasa
Condensación
NOTA: El cis-aconitato es un intermedio de reacción muy inestable que rápidamente se transforma en citrato, antes de comenzar la tercera reacción.
Visión simplificada y rendimiento del proceso
El paso previo es la oxidación del piruvato, produciendo un acetil-CoA y un CO2.
El acetil-CoA reacciona con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos) para formar citrato (6 carbonos), mediante una reacción de condensación.
A través de una serie de reacciones el citrato se convierte de nuevo en oxaloacetato.
Durante estas reacciones, se substraen 2 átomos de carbono del citrato (6C) para dar oxalacetato (4C); dichos átomos de carbono se liberan en forma de CO2
El ciclo consume netamente 1 acetil-CoA y produce 2 CO2. También consume 3 NAD+ y 1 FAD, produciendo 3 NADH + 3 H+ y 1 FADH2.
El rendimiento de un ciclo es (por cada molécula de piruvato): 1 GTP, 3 NADH, 1 FADH2, 2CO2.
Cada NADH, cuando se oxide en la cadena respiratoria, originará 2,5 moléculas de ATP (3 x 2,5 = 7,5), mientras que el FADH2 dará lugar a 1,5 ATP. Por tanto, 7,5 + 1,5 + 1 GTP = 10 ATP por cada acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs.
Cada molécula de glucosa produce (vía glucólisis) dos moléculas de piruvato, que a su vez producen dos acetil-CoA, por lo que por cada molécula de glucosa en el ciclo de Krebs se produce: 4CO2, 2 GTP, 6 NADH, 2 FADH2; total 36 ATP.
Regulación
Muchas de las enzimas del ciclo de Krebs son reguladas por retroalimentación negativa, por unión alostérica del ATP, que es un producto de la vía y un indicador del nivel energético de la célula. Entre estas enzimas se incluye el complejo de la piruvato deshidrogenasa que sintetiza el acetil-CoA necesario para la primera reacción del ciclo a partir de piruvato, procedente de la glucólisis o del catabolismo de aminoácidos. También las enzimas citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa, que catalizan las tres primeras reacciones del ciclo de Krebs, son inhibidas por altas concentraciones de ATP. Esta regulación frena este ciclo degradativo cuando el nivel energético de la célula es bueno.
Algunas enzimas son también reguladas negativamente cuando el nivel de poder reductor de la célula es elevado. El mecanismo de esta inhibición es una inhibición competitiva por producto (por NADH) de las enzimas que emplean NAD+ como sustrato. Así se regulan, entre otros, los complejos piruvato deshidrogenasa y citrato sintasa.
RUTA DE LAS PENTOSAS FOSFATO
Ciclo de las pentosas. Síntesis de pentosas para los nucleótidos.
Ruta de la pentosa fosfato
La ruta de la pentosa fosfato es una ruta metabólica, en la cual se sintetizan pentosas (monosacáridos de 5 carbonos) y se genera poder reductor en forma de NADPH. La ruta se lleva a cabo en el citosol y puede dividirse en dos fases, la fase oxidativa, en que se genera NADPH, y la fase no oxidativa en que se sintetizan pentosas-fosfato (y otros monosacáridos-fosfato). Esta ruta es una de las tres principales vías en que se crea poder reductor (aproximadamente un 10% en humanos).
Fase oxidativa
En esta fase, dos moléculas de NADP+ son reducidas a NADPH utilizando la energía de la conversión de glucosa-6-fosfato en ribulosa-5-fosfato, según la reacción Fase oxidativa de la ruta de la pentosa fosfato.
El NADPH que es usado en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, reacciones de hidroxilación de neurotransmisores, detoxificación de peróxidos de hidrógeno, así como en el mantenimiento del glutation en su forma reducida.
Fase no oxidativa
A partir de la ribulosa-5-fosfato se sintetiza xilulosa-5-fosfato y ribosa-5-fosfato monosacárido imprescindible para la síntesis de nucleósidos, nucleótidos y por ende de ácidos nucléicos. El resto de monosacáridos pueden tener diferentes usos, tanto biosintéticos como energéticos (glucólisis).
En el metabolismo oxidativo encontramos rutas comunes con los lípidos como son el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria. Los oligo y polisacáridos son degradados inicialmente a monosacáridos por enzimas llamadas glicósido hidrolasas. Entonces los monosacáridos pueden entrar en las rutas catabólicas de los monosacáridos.
GLUCOGENESIS
Glucogénesis. Síntesis de glucógeno.
La glucogénesis, o también conocida por glucogenogenesis es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis de glucógeno (también llamado glicógeno) a partir de un precursor más simple, la glucosa-6-fosfato. Se lleva a cabo principalmente en el hígado, y en menor medida en el músculo.
Se forma por la incorporación repetida de unidades de glucosa, la que llega en forma de UDP-Glucosa a un partidor de glucógeno preexistente que consiste en la proteína glucogenina, formada por 2 cadenas, que al autoglicosilarse puede unir cada una de sus cadenas a un octámero de glucosas. Para que la glucosa-6-fosfato pueda unirse a la UDP requiere de la participación de dos enzimas, la primera consiste en una glucomutasa que modifica la posición del fosfato a glucosa-1-fosfato, con la cual interactúa la UDP fosforilaza la que cataliza la reacción entre UDP y el anterior sustrato.
Síntesis
En primer lugar, la glucosa es transformada en glucosa-6-fosfato, gastando una molécula de ATP.
glucosa + ATP → glucosa-6-P + ADP
A continuación se transforma la glucosa-6-fosfato en glucosa-1-fosfato con gasto de un ATP.
glucosa-6-P ←→ glucosa-1-P
Se transforma la glucosa-1-fosfato en UDP-glucosa, con el gasto de un UTP.
glucosa-1-P + UTP → UDP-glucosa + PPi
La glucógeno sintetasa va uniendo UDP-glucosa para formar el glucógeno.
(glucosa)n + UDP-glucosa → (glucosa)n+1 + UDP
Regulación
La glucogénesis es estímulada por la hormona insulina, secretada por las células β (beta) de los islotes de Langerhans del páncreas y es inhibida por su contrarreguladora, la hormona glucagón, secretada por las células α (alfa) de los islotes de Langerhans del páncreas, que estímula la ruta catabólica llamada glucogenólisis para degradar el glucógeno almacenado y transformarlo en glucosa y así aumentar la glicemia (azúcar en sangre). En general, en condiciones hipoglicemiantes la glucogénesis será inhibida, y en casos hiperglicemiantes ocurrirá lo contrario
La glucogénesis, o también conocida por glucogenogenesis es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis de glucógeno (también llamado glicógeno) a partir de un precursor más simple, la glucosa-6-fosfato. Se lleva a cabo principalmente en el hígado, y en menor medida en el músculo.
Se forma por la incorporación repetida de unidades de glucosa, la que llega en forma de UDP-Glucosa a un partidor de glucógeno preexistente que consiste en la proteína glucogenina, formada por 2 cadenas, que al autoglicosilarse puede unir cada una de sus cadenas a un octámero de glucosas. Para que la glucosa-6-fosfato pueda unirse a la UDP requiere de la participación de dos enzimas, la primera consiste en una glucomutasa que modifica la posición del fosfato a glucosa-1-fosfato, con la cual interactúa la UDP fosforilaza la que cataliza la reacción entre UDP y el anterior sustrato.
Síntesis
En primer lugar, la glucosa es transformada en glucosa-6-fosfato, gastando una molécula de ATP.
glucosa + ATP → glucosa-6-P + ADP
A continuación se transforma la glucosa-6-fosfato en glucosa-1-fosfato con gasto de un ATP.
glucosa-6-P ←→ glucosa-1-P
Se transforma la glucosa-1-fosfato en UDP-glucosa, con el gasto de un UTP.
glucosa-1-P + UTP → UDP-glucosa + PPi
La glucógeno sintetasa va uniendo UDP-glucosa para formar el glucógeno.
(glucosa)n + UDP-glucosa → (glucosa)n+1 + UDP
Regulación
La glucogénesis es estímulada por la hormona insulina, secretada por las células β (beta) de los islotes de Langerhans del páncreas y es inhibida por su contrarreguladora, la hormona glucagón, secretada por las células α (alfa) de los islotes de Langerhans del páncreas, que estímula la ruta catabólica llamada glucogenólisis para degradar el glucógeno almacenado y transformarlo en glucosa y así aumentar la glicemia (azúcar en sangre). En general, en condiciones hipoglicemiantes la glucogénesis será inhibida, y en casos hiperglicemiantes ocurrirá lo contrario
GLUCONEOGENESIS
Gluconeogénesis. Síntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos.
La gluconeogénesis es una ruta metabólica anabólica que permite la síntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos. Incluye la utilización de varios aminoácidos, lactato, piruvato, glicerol y cualquiera de los intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (o CICLO de Krebs) como fuentes de carbono para la vía metabólica. Todos los aminoácidos, excepto la leucina y la lisina, pueden suministrar carbono para la síntesis de glucosa.
Algunos tejidos, como el cerebro, los eritrocitos, el riñón, la córnea del ojo y el músculo, cuando el individuo realiza actividad extenuante, requieren de un aporte continuo de glucosa, obteniéndola a partir del glucógeno proveniente del hígado, el cual solo puede satisfacer estas necesidades de 10 a 18 horas. Después de este periodo, el glucógeno almacenado en el hígado disminuye drásticamente. Debido a ello comienza la formación de glucosa a partir de sustratos diferentes al glucógeno.
La gluconeogénesis ocurre casi exclusivamente en el hígado (10% en los riñones). Es un proceso muy importante, ya que en estados metabólicos como el ayuno los organismos superiores son capaces de sintetizar glucosa a partir de otras sustancias
Reacciones de la gluconeogénesis
Las enzimas que participan en la vía glucolítica participan también en la gluconeogénesis; ambas rutas se diferencian por tres reacciones irreversibles que utilizan enzimas específicas de este proceso y que condicionan los dos rodeos metabólicos de esta vía.
Estas reacciones son:
De glucosa a glucosa-6-(P).
De fructosa-6-(P) a fructosa-1,6-bisfosfato.
De fosfoenolpiruvato a ácido pirúvico.
Conversión del piruvato en fosfoenolpiruvato
El oxaloacetato es intermediario en la producción del fosfoenolpiruvato en la gluconeogénesis. La conversión de piruvato a fosfoenolpiruvato en la gluconeogénesis se lleva a cabo en dos pasos. El primero de ellos es la reacción de piruvato y dióxido de carbono para dar oxaloacetato. Este paso requiere energía, la cual queda disponible por hidrólisis de ATP.
La enzima que cataliza esta reacción es la piruvato carboxilasa, una enzima alostérica que se encuentra en la mitocondria. La acetil-CoA es un efecto alostérico que activa la piruvato carboxilasa. Cuando hay niveles más altos de los necesarios de acetil-CoA para que se lleve a cabo el ciclo del ácido cítrico, el piruvato se dirige a la gluconeogénesis. El ion magnesio y la biotina son necesarios para una catálisis eficaz.
La biotina es portadora de dióxido de carbono y presenta un sitio especifico para que el CO2 se una de manera covalente. La biotina se enlaza covalentemente con la enzima y después el CO2 se incorpora al piruvato, formando así oxaloacetato.
La conversión de oxaloacetato a fosfoenolpiruvato es catalizada por la enzima fosfoenolpiruvato carboxinasa, la cual se encuentra en la mitocondria y el citosol. Esta reacción también incluye la hidrólisis de un nucleótido trifosfato, en este caso el GTP en vez del ATP.
Conversión de la fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato
La reacción de la fosfofructoquinasa de la glucólisis es esencialmente irreversible pero sólo debido a que está impulsada por la transferencia de fosfato del ATP. La reacción que tiene lugar en la gluconeogénesis para evitar este paso consiste en una simple reacción hidrolítica, catalizada por la fructosa-1,6-bisfosfatasa.
La enzima con múltiples subunidades requiere la presencia de Mg2+ para su actividad y constituye uno de los principales lugares de control que regulan la ruta global de la gluconeogénesis. La fructosa-6-fosfato formada en esta reacción experimenta posteriormente la isomerización a glucosa-6-fosfato por la acción de la fosfoglucoisomerasa.
Conversión de la glucosa-6-fosfato en glucosa
La glucosa-6-fosfato no puede convertirse en glucosa por la acción inversa de la hexoquinasa o la glucoquinasa; la trasferencia de fosfato desde el ATP hace a la reacción virtualmente irreversible. Otra enzima específica de la gluconeogénesis, la glucosa-6-fosfatasa, que requiere también de Mg2+, es la que entra en acción en su lugar. Esta reacción de derivación se produce también mediante una simple hidrólisis.
La glucosa-6-fosfatasa se encuentra fundamentalmente en el retículo endoplásmico del hígado con su lugar activo sobre el lado citosólico. La importancia de su localización en el hígado es que una función característica del hígado es sintetizar glucosa para exportarla a los tejidos a través de la circulación sanguínea.
Regulación
La regulación de la gluconeogénesis es crucial para muchas funciones fisiológicas, pero sobre todo para el funcionamiento adecuado del tejido nervioso. El flujo a través de la ruta debe aumentar o disminuir, en función del lactato producido por los músculos, de la glucosa procedente de la alimentación, o de otros precursores gluconeogénicos.
La gluconeogénesis se controla en gran parte por la alimentación. Los animales que ingieren una alimentación con hidratos de carbono abundantes presentan tasas bajas de gluconeogénesis, mientras que los animales en ayunas o los que ingieren alimentaciones con un bajo contenido de hidratos de carbono presentan un flujo elevado a través de esta ruta.
Dado que la gluconeogénesis sintetiza glucosa y la glucólisis la cataboliza, es evidente que la gluconeogénesis y la glucólisis deben controlarse de manera recíproca. En otras palabras las condiciones intracelulares que activan una ruta tienden a inhibir otra.
Regulación por los niveles de energía
La fructuosa 1,6-bifosfatasa es inhibida por los niveles altos de AMP, debido a que ello es causado por un estado energéticamente pobre. Por lo tanto, debido a la presencia de niveles elevados de ATP y niveles bajos de AMP, se estimula la gluconeogénesis.
Regulación por fructuosa 2,6-bifosfato
La fructuosa 1,6-bifosfatasa es inhibida por la fructuosa 2,6-bisfosfato, un modulador alostérico cuya cantidad está influenciada por la concentración circulante en sangre de glucagón; la fructuosa 1,6-bisfosfatasa esta presente tanto en el hígado, como en los riñones.
Regulación de la fosforilación
Este proceso es dependiente de la concentración de ATP; al disminuir la concentración de ATP, la fosforilación también se observa disminuida y viceversa. En el hígado, este proceso aumenta al aumentar la síntesis de glucocinasa, proceso que es promovido por la insulina. La membrana de los hepatocitos es muy permeable a la glucosa, en el músculo y el tejido adiposo la insulina actúa sobre la membrana para hacerla permeable a ella.
Regulación alostérica
La inanición aumenta la acetil-CoA y ésta estimula la piruvato carboxilasa y por lo tanto la gluconeogénesis, al mismo tiempo que inhibe la PDH; la elevación de alanina y glutamina estimula GNG. El cortisol alto aumenta la disponibilidad de sustrato y a fructuosa 2-6 difosfato inhibe a la fructuosa 1,6 bisfosfatasa.
Balance energético
Hemos resaltado que las rutas catabólicas generan energía, mientras que las anabólicas comportan un coste energético. En el caso de la gluconeogénesis podemos calcular este coste; la síntesis de glucosa es costosa para la célula en un sentido energético. Se consumen seis grupos fosfato de energía elevada (4 ATP y 2 GTP), así como 2 de NADH, que es el equivalente energético de otros 5 ATP (ya que la oxidación mitocondrial de 1 NADH genera 2,5 ATP).
En cambio, si la glucólisis pudiera actuar en sentido inverso, el gasto de energía sería mucho menor: 2 NADH y 2 ATP
Reacción Global
2 Ácido pirúvico + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O -----------> Glucosa + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD + 2H+
Importancia biomédica
La gluconeogéneis cubre las necesidades corporales de glucosa cuando no esta disponible en cantidades suficientes en la alimentación. Se requiere un suministro constante de glucosa como fuente de energía para el sistema nervioso y los eritrocitos. Además, la glucosa es el único combustible que suministra energía al músculo esquelético en condiciones de anaerobiosis. La glucosa es precursora del azúcar de la leche (lactosa) en la glándula mamaria y se capta activamente por el feto. Por otro lado, los mecanismos gluconeogénicos se utilizan para depurar los productos del metabolismo de otros tejidos desde la sangre; por ejemplo, lactato, producido por el músculo y los eritrocitos, y glicerol, que se forma continuamente por el tejido adiposo.
La gluconeogénesis es una ruta metabólica anabólica que permite la síntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos. Incluye la utilización de varios aminoácidos, lactato, piruvato, glicerol y cualquiera de los intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (o CICLO de Krebs) como fuentes de carbono para la vía metabólica. Todos los aminoácidos, excepto la leucina y la lisina, pueden suministrar carbono para la síntesis de glucosa.
Algunos tejidos, como el cerebro, los eritrocitos, el riñón, la córnea del ojo y el músculo, cuando el individuo realiza actividad extenuante, requieren de un aporte continuo de glucosa, obteniéndola a partir del glucógeno proveniente del hígado, el cual solo puede satisfacer estas necesidades de 10 a 18 horas. Después de este periodo, el glucógeno almacenado en el hígado disminuye drásticamente. Debido a ello comienza la formación de glucosa a partir de sustratos diferentes al glucógeno.
La gluconeogénesis ocurre casi exclusivamente en el hígado (10% en los riñones). Es un proceso muy importante, ya que en estados metabólicos como el ayuno los organismos superiores son capaces de sintetizar glucosa a partir de otras sustancias
Reacciones de la gluconeogénesis
Las enzimas que participan en la vía glucolítica participan también en la gluconeogénesis; ambas rutas se diferencian por tres reacciones irreversibles que utilizan enzimas específicas de este proceso y que condicionan los dos rodeos metabólicos de esta vía.
Estas reacciones son:
De glucosa a glucosa-6-(P).
De fructosa-6-(P) a fructosa-1,6-bisfosfato.
De fosfoenolpiruvato a ácido pirúvico.
Conversión del piruvato en fosfoenolpiruvato
El oxaloacetato es intermediario en la producción del fosfoenolpiruvato en la gluconeogénesis. La conversión de piruvato a fosfoenolpiruvato en la gluconeogénesis se lleva a cabo en dos pasos. El primero de ellos es la reacción de piruvato y dióxido de carbono para dar oxaloacetato. Este paso requiere energía, la cual queda disponible por hidrólisis de ATP.
La enzima que cataliza esta reacción es la piruvato carboxilasa, una enzima alostérica que se encuentra en la mitocondria. La acetil-CoA es un efecto alostérico que activa la piruvato carboxilasa. Cuando hay niveles más altos de los necesarios de acetil-CoA para que se lleve a cabo el ciclo del ácido cítrico, el piruvato se dirige a la gluconeogénesis. El ion magnesio y la biotina son necesarios para una catálisis eficaz.
La biotina es portadora de dióxido de carbono y presenta un sitio especifico para que el CO2 se una de manera covalente. La biotina se enlaza covalentemente con la enzima y después el CO2 se incorpora al piruvato, formando así oxaloacetato.
La conversión de oxaloacetato a fosfoenolpiruvato es catalizada por la enzima fosfoenolpiruvato carboxinasa, la cual se encuentra en la mitocondria y el citosol. Esta reacción también incluye la hidrólisis de un nucleótido trifosfato, en este caso el GTP en vez del ATP.
Conversión de la fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato
La reacción de la fosfofructoquinasa de la glucólisis es esencialmente irreversible pero sólo debido a que está impulsada por la transferencia de fosfato del ATP. La reacción que tiene lugar en la gluconeogénesis para evitar este paso consiste en una simple reacción hidrolítica, catalizada por la fructosa-1,6-bisfosfatasa.
La enzima con múltiples subunidades requiere la presencia de Mg2+ para su actividad y constituye uno de los principales lugares de control que regulan la ruta global de la gluconeogénesis. La fructosa-6-fosfato formada en esta reacción experimenta posteriormente la isomerización a glucosa-6-fosfato por la acción de la fosfoglucoisomerasa.
Conversión de la glucosa-6-fosfato en glucosa
La glucosa-6-fosfato no puede convertirse en glucosa por la acción inversa de la hexoquinasa o la glucoquinasa; la trasferencia de fosfato desde el ATP hace a la reacción virtualmente irreversible. Otra enzima específica de la gluconeogénesis, la glucosa-6-fosfatasa, que requiere también de Mg2+, es la que entra en acción en su lugar. Esta reacción de derivación se produce también mediante una simple hidrólisis.
La glucosa-6-fosfatasa se encuentra fundamentalmente en el retículo endoplásmico del hígado con su lugar activo sobre el lado citosólico. La importancia de su localización en el hígado es que una función característica del hígado es sintetizar glucosa para exportarla a los tejidos a través de la circulación sanguínea.
Regulación
La regulación de la gluconeogénesis es crucial para muchas funciones fisiológicas, pero sobre todo para el funcionamiento adecuado del tejido nervioso. El flujo a través de la ruta debe aumentar o disminuir, en función del lactato producido por los músculos, de la glucosa procedente de la alimentación, o de otros precursores gluconeogénicos.
La gluconeogénesis se controla en gran parte por la alimentación. Los animales que ingieren una alimentación con hidratos de carbono abundantes presentan tasas bajas de gluconeogénesis, mientras que los animales en ayunas o los que ingieren alimentaciones con un bajo contenido de hidratos de carbono presentan un flujo elevado a través de esta ruta.
Dado que la gluconeogénesis sintetiza glucosa y la glucólisis la cataboliza, es evidente que la gluconeogénesis y la glucólisis deben controlarse de manera recíproca. En otras palabras las condiciones intracelulares que activan una ruta tienden a inhibir otra.
Regulación por los niveles de energía
La fructuosa 1,6-bifosfatasa es inhibida por los niveles altos de AMP, debido a que ello es causado por un estado energéticamente pobre. Por lo tanto, debido a la presencia de niveles elevados de ATP y niveles bajos de AMP, se estimula la gluconeogénesis.
Regulación por fructuosa 2,6-bifosfato
La fructuosa 1,6-bifosfatasa es inhibida por la fructuosa 2,6-bisfosfato, un modulador alostérico cuya cantidad está influenciada por la concentración circulante en sangre de glucagón; la fructuosa 1,6-bisfosfatasa esta presente tanto en el hígado, como en los riñones.
Regulación de la fosforilación
Este proceso es dependiente de la concentración de ATP; al disminuir la concentración de ATP, la fosforilación también se observa disminuida y viceversa. En el hígado, este proceso aumenta al aumentar la síntesis de glucocinasa, proceso que es promovido por la insulina. La membrana de los hepatocitos es muy permeable a la glucosa, en el músculo y el tejido adiposo la insulina actúa sobre la membrana para hacerla permeable a ella.
Regulación alostérica
La inanición aumenta la acetil-CoA y ésta estimula la piruvato carboxilasa y por lo tanto la gluconeogénesis, al mismo tiempo que inhibe la PDH; la elevación de alanina y glutamina estimula GNG. El cortisol alto aumenta la disponibilidad de sustrato y a fructuosa 2-6 difosfato inhibe a la fructuosa 1,6 bisfosfatasa.
Balance energético
Hemos resaltado que las rutas catabólicas generan energía, mientras que las anabólicas comportan un coste energético. En el caso de la gluconeogénesis podemos calcular este coste; la síntesis de glucosa es costosa para la célula en un sentido energético. Se consumen seis grupos fosfato de energía elevada (4 ATP y 2 GTP), así como 2 de NADH, que es el equivalente energético de otros 5 ATP (ya que la oxidación mitocondrial de 1 NADH genera 2,5 ATP).
En cambio, si la glucólisis pudiera actuar en sentido inverso, el gasto de energía sería mucho menor: 2 NADH y 2 ATP
Reacción Global
2 Ácido pirúvico + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O -----------> Glucosa + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD + 2H+
Importancia biomédica
La gluconeogéneis cubre las necesidades corporales de glucosa cuando no esta disponible en cantidades suficientes en la alimentación. Se requiere un suministro constante de glucosa como fuente de energía para el sistema nervioso y los eritrocitos. Además, la glucosa es el único combustible que suministra energía al músculo esquelético en condiciones de anaerobiosis. La glucosa es precursora del azúcar de la leche (lactosa) en la glándula mamaria y se capta activamente por el feto. Por otro lado, los mecanismos gluconeogénicos se utilizan para depurar los productos del metabolismo de otros tejidos desde la sangre; por ejemplo, lactato, producido por el músculo y los eritrocitos, y glicerol, que se forma continuamente por el tejido adiposo.
METABOLISMO DE LOS GLÚCIDOS GLICOLISIS
Metabolismo de los glúcidos
Los glúcidos representan las principales moléculas almacenadas como reserva en los vegetales. Los vegetales almacenan grandes cantidades de almidón producido a partir de la glucosa elaborada por fotosíntesis, y en mucha menor proporción, lípidos (aceites vegetales).
Los animales almacenan básicamente triglicéridos (lípidos). Al contrario que los glúcidos, los lípidos sirven para almacenar y obtener energía a más largo plazo. También almacenan cierta cantidad de glucógeno, sobre todo en el músculo y en el hígado. Aunque muchos tejidos y órganos animales pueden usar indistintamente los glúcidos y los lípidos como fuente de energía, otros, principalmente los eritrocitos y el tejido nervioso (cerebro), no pueden catabolizar los lípidos y deben ser continuamente abastecidos con glucosa.
En el tubo digestivo los polisacáridos de la dieta (básicamente almidón) son hidrolizados por las glucosidasas de los jugos digestivos, rindiendo monosacáridos, que son los productos digestivos finales; éstos son absorbidos por las células del epitelio intestinal e ingresan en el hígado a través de la circulación portal, donde, alrededor del 60%, son metabolizados. En el hígado, la glucosa también se puede transformar en lípidos que se transportan posteriormente al tejido adiposo.
El músculo es un tejido en el que la fermentación representa una ruta metabólica muy importante ya que las células musculares pueden vivir durante largos períodos de tiempo en ambientes con baja concentración de oxígeno. Cuando estas células están trabajando activamente, su requerimiento de energía excede su capacidad de continuar con el metabolismo oxidativo de los hidratos de carbono puesto que la velocidad de esta oxidación está limitada por la velocidad a la que el oxígeno puede ser renovado en la sangre. El músculo, al contrario que otros tejidos, produce grandes cantidades de lactato que se vierte en la sangre y retorna al hígado para ser transformado en glucosa.
Por lo tanto las principales rutas metabólicas de los glúcidos son:
Los glúcidos representan las principales moléculas almacenadas como reserva en los vegetales. Los vegetales almacenan grandes cantidades de almidón producido a partir de la glucosa elaborada por fotosíntesis, y en mucha menor proporción, lípidos (aceites vegetales).
Los animales almacenan básicamente triglicéridos (lípidos). Al contrario que los glúcidos, los lípidos sirven para almacenar y obtener energía a más largo plazo. También almacenan cierta cantidad de glucógeno, sobre todo en el músculo y en el hígado. Aunque muchos tejidos y órganos animales pueden usar indistintamente los glúcidos y los lípidos como fuente de energía, otros, principalmente los eritrocitos y el tejido nervioso (cerebro), no pueden catabolizar los lípidos y deben ser continuamente abastecidos con glucosa.
En el tubo digestivo los polisacáridos de la dieta (básicamente almidón) son hidrolizados por las glucosidasas de los jugos digestivos, rindiendo monosacáridos, que son los productos digestivos finales; éstos son absorbidos por las células del epitelio intestinal e ingresan en el hígado a través de la circulación portal, donde, alrededor del 60%, son metabolizados. En el hígado, la glucosa también se puede transformar en lípidos que se transportan posteriormente al tejido adiposo.
El músculo es un tejido en el que la fermentación representa una ruta metabólica muy importante ya que las células musculares pueden vivir durante largos períodos de tiempo en ambientes con baja concentración de oxígeno. Cuando estas células están trabajando activamente, su requerimiento de energía excede su capacidad de continuar con el metabolismo oxidativo de los hidratos de carbono puesto que la velocidad de esta oxidación está limitada por la velocidad a la que el oxígeno puede ser renovado en la sangre. El músculo, al contrario que otros tejidos, produce grandes cantidades de lactato que se vierte en la sangre y retorna al hígado para ser transformado en glucosa.
Por lo tanto las principales rutas metabólicas de los glúcidos son:
Oxidación de la glucosa a piruvato.
La glucólisis o glicolisis (del griego glycos: azúcar y lysis: ruptura), es la vía metabólica encargada de oxidar o fermentar la glucosa y así obtener energía para la célula. Ésta consiste de 10 reacciones enzimáticas que convierten a la glucosa en dos moléculas de piruvato, la cual es capaz de seguir otras vías metabólicas y así continuar entregando energía al organismo.
La glucólisis o glicolisis (del griego glycos: azúcar y lysis: ruptura), es la vía metabólica encargada de oxidar o fermentar la glucosa y así obtener energía para la célula. Ésta consiste de 10 reacciones enzimáticas que convierten a la glucosa en dos moléculas de piruvato, la cual es capaz de seguir otras vías metabólicas y así continuar entregando energía al organismo.
Es la vía inicial del catabolismo (degradación) de carbohidratos, y tiene tres funciones principales:
La generación de moléculas de alta energía (ATP y NADH) como fuente de energía celular en procesos de respiración aeróbica (presencia de oxígeno) y anaeróbica (ausencia de oxígeno).
La generación de piruvato que pasará al Ciclo de krebs, como parte de la respiración aeróbica.
La producción de intermediarios de 6 y 3 carbonos que pueden ser ocupados por otros procesos celulares.
Cuando hay ausencia de oxígeno (anoxia o hipoxia), luego que la glucosa ha pasado por este proceso, el piruvato sufre fermentación, una segunda vía de adquisición de energía que, al igual que la glucólisis, es poco eficiente. El tipo de compuesto obtenido de la fermentación suele variar con el tipo de organismo. En los animales, el piruvato fermenta a lactato y en levadura, el piruvato fermenta a etanol.
En eucariotas y procariotas, la glucólisis ocurre en el citosol de la célula. En células vegetales, algunas de las reacciones glucolíticas se encuentran también en el ciclo de Calvin, que ocurre dentro de los cloroplastos. La amplia conservación de esta vía incluye los organismos filogenéticamente más antiguos, y por esto se considera una de las vías metabólicas más antiguas.
El tipo de glucólisis más común y más conocida es la vía de Embden-Meyerhoff, explicada inicialmente por Gustav Embden y Otto Meyerhof. El término puede incluir vías alternativas, como la vía de Entner-Doudoroff. No obstante, Glucólisis será usada aquí como sinónimo de la vía de Embden-Meyerhoff.
Descubrimiento
Los primeros estudios formales de los procesos glucolíticos fueron iniciados en 1860, cuando Louis Pasteur descubrió que los microorganismos son los responsables de la fermentación, y en 1897 cuando Eduard Buchner encontró que ciertos extractos celulares pueden causar fermentación. La siguiente gran contribución fue de Arthur Harden y William Young en 1905, quienes determinaron que una fracción celular de alto peso molecular y termosensible(enzimas) y una fracción citoplasmática de bajo peso molecular y termoinsensible (ATP, ADP, NAD+ y otros cofactores) son necesarios para que la fermentación ocurra. Los detalles de la vía en sí fueron eventualmente determinados en 1940, con un gran avance de Otto Meyerhoff y algunos años después por Luis Leloir. Las mayores dificultades en determinar lo intrincado de la vía fue la pequeña vida y las bajas concentraciones de los intermediarios en las rápidas reacciones glicolíticas.
Visión General
La glucólisis es la forma mas rápida de conseguir energía para una célula, y en el metabolismo de carbohidratos, generalmente es la primera vía a la cual se recurre. Ésta se encuentra estructurada en 10 reacciones enzimáticas que permiten la transformación de una molécula de glucosa a dos moléculas de piruvato mediante un proceso catabólico.
La glucólisis es una de las vías mas estudiadas, y en los libros de textos generalmente se le encuentra dividida en dos fases: La primera de gasto de energía, y la segunda fase, que obtiene energía.
La primera fase consta en transformar una molécula de glucosa en dos moléculas de gliceraldehído -una molécula de baja energía- mediante el uso de 2 ATP. Ésto permite duplicar los resultados de la segunda fase de obtención energética. En la segunda fase, el gliceraldehído se transforma en un compuesto de alta energía, cuya hidrólisis genera una molécula de ATP, y como se generaron 2 moleculas de gliceraldehido, se obtienen en realidad dos moléculas de ATP. Ésta obtencion de energía se logra mediante el acoplamiento de una reacción fuertemente exergónica despues de una levemente endergónica. Éste acoplamiento ocurre una vez mas en esta fase, generando dos moléculas de piruvato. De ésta manera en la segunda fase se obtienen 4 moléculas de ATP.
Reacción
La reacción global de la glucólisis es[: ]El ATP (Adenosín trifosfato) es la fuente de energía universal de la célula.La generación de moléculas de alta energía (ATP y NADH) como fuente de energía celular en procesos de respiración aeróbica (presencia de oxígeno) y anaeróbica (ausencia de oxígeno).
La generación de piruvato que pasará al Ciclo de krebs, como parte de la respiración aeróbica.
La producción de intermediarios de 6 y 3 carbonos que pueden ser ocupados por otros procesos celulares.
Cuando hay ausencia de oxígeno (anoxia o hipoxia), luego que la glucosa ha pasado por este proceso, el piruvato sufre fermentación, una segunda vía de adquisición de energía que, al igual que la glucólisis, es poco eficiente. El tipo de compuesto obtenido de la fermentación suele variar con el tipo de organismo. En los animales, el piruvato fermenta a lactato y en levadura, el piruvato fermenta a etanol.
En eucariotas y procariotas, la glucólisis ocurre en el citosol de la célula. En células vegetales, algunas de las reacciones glucolíticas se encuentran también en el ciclo de Calvin, que ocurre dentro de los cloroplastos. La amplia conservación de esta vía incluye los organismos filogenéticamente más antiguos, y por esto se considera una de las vías metabólicas más antiguas.
El tipo de glucólisis más común y más conocida es la vía de Embden-Meyerhoff, explicada inicialmente por Gustav Embden y Otto Meyerhof. El término puede incluir vías alternativas, como la vía de Entner-Doudoroff. No obstante, Glucólisis será usada aquí como sinónimo de la vía de Embden-Meyerhoff.
Descubrimiento
Los primeros estudios formales de los procesos glucolíticos fueron iniciados en 1860, cuando Louis Pasteur descubrió que los microorganismos son los responsables de la fermentación, y en 1897 cuando Eduard Buchner encontró que ciertos extractos celulares pueden causar fermentación. La siguiente gran contribución fue de Arthur Harden y William Young en 1905, quienes determinaron que una fracción celular de alto peso molecular y termosensible(enzimas) y una fracción citoplasmática de bajo peso molecular y termoinsensible (ATP, ADP, NAD+ y otros cofactores) son necesarios para que la fermentación ocurra. Los detalles de la vía en sí fueron eventualmente determinados en 1940, con un gran avance de Otto Meyerhoff y algunos años después por Luis Leloir. Las mayores dificultades en determinar lo intrincado de la vía fue la pequeña vida y las bajas concentraciones de los intermediarios en las rápidas reacciones glicolíticas.
Visión General
La glucólisis es la forma mas rápida de conseguir energía para una célula, y en el metabolismo de carbohidratos, generalmente es la primera vía a la cual se recurre. Ésta se encuentra estructurada en 10 reacciones enzimáticas que permiten la transformación de una molécula de glucosa a dos moléculas de piruvato mediante un proceso catabólico.
La glucólisis es una de las vías mas estudiadas, y en los libros de textos generalmente se le encuentra dividida en dos fases: La primera de gasto de energía, y la segunda fase, que obtiene energía.
La primera fase consta en transformar una molécula de glucosa en dos moléculas de gliceraldehído -una molécula de baja energía- mediante el uso de 2 ATP. Ésto permite duplicar los resultados de la segunda fase de obtención energética. En la segunda fase, el gliceraldehído se transforma en un compuesto de alta energía, cuya hidrólisis genera una molécula de ATP, y como se generaron 2 moleculas de gliceraldehido, se obtienen en realidad dos moléculas de ATP. Ésta obtencion de energía se logra mediante el acoplamiento de una reacción fuertemente exergónica despues de una levemente endergónica. Éste acoplamiento ocurre una vez mas en esta fase, generando dos moléculas de piruvato. De ésta manera en la segunda fase se obtienen 4 moléculas de ATP.
Reacción
NADH y H+, otorgan la capacidad de reducir otros compuestos pertenecientes a otras vías metabólicas, o bien para sintetizar ATP.
El piruvato es la molécula que seguirá oxidandose en el ciclo de Krebs, como parte de la respiración aeróbica, donde dará origen a más moléculas NADH, que podrán pasar a sintetizar ATP en la mitocondria.
El enlace éster-fosfato
Destino del Piruvato
Luego de que una molécula de glucosa se transforme en 2 moléculas de piruvato, las condiciones del medio en que se encuentre determinarán la vía metabólica a seguir.
En organismos aeróbicos, el piruvato seguirá oxidándose por la enzima Piruvato deshidrogenasa y el ciclo de Krebs, creando intermediarios como NAD+ y FAD. Estos intermediarios no pueden cruzar la membrana mitocondrial , y por lo tanto, utilizan sistemas de intercambio con otros compuestos llamados lanzaderas o shuttles. Los más conocidos son el shuttle malato-aspartato y el shuttle glicerol-3-fosfato. Los intermediarios logran entregar sus equivalentes[5] al interior de la membrana mitocondrial, y que luego pasarán por la cadena de transporte de electrones, la cual los usarán para sintetizar ATP.
De esta manera, se puede obtener 38 moles de ATP a partir de 1 mol de glucosa.
Sin embargo, cuando las células no posean mitocondrias (ej: eritrocito) o cuando requieran de grandes cantidades de ATP (ej: El músculo al ejercitarse), el piruvato sufre fermentación que permite obtener 2 moles de ATP por un mol de glucosa, por lo tanto, esta via es poco eficiente respecto a la fase aeróbica de la glucólisis.
El tipo de fermentación varía respecto al tipo de organismos: En levaduras, se produce fermentación alcohólica, produciendo etanol y CO2como producto final; y en músculos, eritrocitos y algunos microorganismos se produce fermentación láctica, que da como resultado ácido láctico o lactato.
Etapas de la glucolisis
La glucólisis se divide en dos partes principales y diez reacciones enzimáticas, las que se describen a continuación.
Fase de Gasto de Energía (ATP)
Esta primera fase de la glucólisis consiste en transformar una molécula de glucosa en dos moléculas de gliceraldehído. Hasta el momento solo se ha consumido energía (ATP), sin embargo, en la segunda etapa, el gliceraldehido es convertido a una molécula de mucha energía, donde finalmente se obtendrá el beneficio final de 4 moléculas de ATP.
1er Paso: Hexoquinasa
La primera reacción de la glucólisis es la fosforilación de la glucosa, para activarla (aumentar su energía) y así poder utilizarla en otros procesos cuando sea necesario. Esta activación ocurre por la transferencia de un grupo fosfato del ATP, una reacción catalizada por la enzima Hexoquinasa,[ ]la cual puede fosforilar (añadir un grupo fosfato) a moléculas similares a la glucosa, como la fructosa y manosa.
Las ventajas de fosforilar la glucosa son 2: La primera es hacer de la glucosa un metabolito más reactivo, mencionado anteriormente, y la segunda ventaja es que la glucosa-6-fosfato no puede cruzar la membrana celular -a diferencia de la glucosa-ya que en la célula no existe un transportador de G6P. De esta forma se evita la pérdida de sustrato energético para la célula.
Técnicamente hablando, la Hexoquinasa sólo fosforila las D-hexosas, y utiliza de sustrato MgATP2+, ya que este catión permite que el último fosfato del ATP (Fosfato gamma, γ-P o Pγ) sea un blanco más fácil para el ataque nucleofílico que realiza el grupo hidroxilo (OH) del sexto carbono de la glucosa, lo que es posible debido al Mg2+ que apantalla las cargas de los otros dos fosfatos.[1] []
Esta reacción posee un ΔG negativo.
2do Paso: Glucosa-6-P isomerasa
Éste es un paso importante, puesto que aquí se define la geometría molecular que afectará los dos pasos críticos en la glucólisis: El próximo paso, que agregará un grupo fosfato al producto de esta reacción, y el paso 4, cuando se creen dos moléculas de gliceraldehido que finalmente serán las precursoras del piruvato.[1]
En esta reacción, la Glucosa-6-fosfato se isomeriza a Fructosa-6-fosfato, mediante la enzima glucosa-6-Pisomerasa. La isomerización ocurre en una reacción de 4 pasos, que implica la apertura del anillo y un traspaso de protones a través de un intermediario cis-enediol[9]
Puesto que la energía libre de esta reacción es igual a +1,7 kJ/mol la reacción es no espontánea y se debe acoplar.
3er paso: Fosfofructoquinasa
3. Fosforilación de la fructosa 6-fosfato en el carbono 1, con gasto de un ATP, a través de la enzima Fosfofructoquinasa-1 (PFK1). También este fosfato tendrá una baja energía de hidrólisis. Por el mismo motivo que en la primera reacción, el proceso es irreversible. El nuevo producto se denominará Fructosa-1,6-Bisfosfato.
La irreversibilidad es importante, ya que la hace ser el punto de control de la glucólisis. Como hay otros sustratos aparte de la glucosa que entran en la glucólisis, el punto de control no está colocado en la primera reacción, sino en ésta. La fosfofructoquinasa tiene centros alostéricos, sensibles a las concentraciones de intermediarios como citrato y ácidos grasos. Liberando una enzima llamada fosfructocinasa-2 que fosforila en el carbono 2 y regula la reacción.
4to Paso: Aldolasa
La enzima Aldolasa (Fructosa-1,6-bifosfato aldolasa), mediante una condensación aldólica reversible, rompe la fructosa-1,6-bifosfato en dos moléculas de tres carbonos (triosas): Dihidroxiacetona fosfato y Gliceraldehído-3-fosfato. Existen dos tipos de Aldolasa, las que difieren tanto en el tipo de organismos dónde se expresan, como en los intermediarios de reacción.
Esta reacción tiene una energía libre (ΔG) entre 20 a 25 kJ/mol, por lo tanto en condiciones estándar esta reacción no ocurre de manera espontánea. Sin embargo, en condiciones intracelulares la energía libre es pequeña debido a la baja concentración de los sustratos, lo que permite que esta reacción sea reversible.[1]
5to Paso: Triosa fosfato isomerasa
Puesto que sólo el Gliceraldehído-3-fosfato puede seguir los pasos restantes de la glucólisis, la otra molécula generada por la reacción anterior (Dihidroxiacetona-fosfato) es isomerizada (convertida) en Gliceraldehído-3-fosfato. Esta reacción posee una energía libre en condiciones estandar positiva, lo cual implicaría un proceso no favorecido, sin embargo al igual que para la reacción 4, considerando las concentraciones intracelulares reales del reactivo y el producto, se encuentra que la energía libre total es negativa, por lo que la dirección favorecida es hacia la formación de G3P.
Éste es el último paso de la "Fase de Gasto de Energía". Sólo hemos gastado ATP en el primer paso (Hexoquinasa) y el tercer paso (Fosfofructoquinasa-1). Cabe recordar que el 4to paso (Aldolasa) genera una molécula de Gliceraldehído-3-fosfato, mientras que el 5to paso genera una segunda molécula de éste. De aquí en adelante, las reacciones a seguir ocurrirán dos veces, debido a las 2 moléculas de gliceraldehido generadas de esta fase. Hasta esta reacción hay intervención de energia (ATP)
Fase de beneficio Energético
6to Paso: Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa
Esta reacción consiste en oxidar el gliceraldehído-3-fosfato utilizando NAD+ para añadir un ion fosfato a la molécula, la cual es realizada por la enzima Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa o bien, GAP deshidrogenasa en 5 pasos, y de ésta manera aumentar la energía del compuesto.
Técnicamente, el grupo aldehído se oxida a un grupo acil-fosfato, que es un derivado de un carboxilo fosfatado. Este compuesto posee una energia de hidrólisis sumamente alta (cercana a los 50 kJ/mol) por lo que se da inicio al proceso de reacciones que permitirán recuperar el ATP más adelante.
Mientras el grupo aldehido se oxida, el NAD+ se reduce, lo que hace de esta reacción una reacción redox. El NAD+ se reduce por la incorporación del ion hidruro (H-) -formado por el hidrógeno del aldehido y los electrones del enlace C-H- para dar como resultado una molécula de NADH de carga neutra.
7mo Paso: Fosfoglicerato quinasa
En este paso, la enzima Fosfoglicerato quinasa transfiere el grupo fosfato de 1,3-Bifosfoglicerato a una molecula de ADP, generando así la primera molécula de ATP de la vía. Como la glucosa se transformo en 2 moleculas de gliceraldehído, en total se recuperan 2 ATP en esta etapa. Nótese que la enzima fue nombrada por la reacción inversa a la mostrada, y que ésta opera en ambas direcciones.
Los pasos 6 y 7 de la Glucólisis nos muestran un caso de acoplamiento de reacciones, donde una reacción energéticamente desfavorable (paso 6) es seguida por una reacción muy favorable energeticamente (paso 7) que induce la primera reacción. En otras palabras, como la célula se mantiene en equilibrio, el descenso en las reservas de 1,3 bifosfoglicerato empuja a la enzima GAP deshidrogenasa a aumentar sus reservas. La cuantificacion de la energía libre para el acople de ambas reacciones es de alrededor de -12 kJ/mol.
Ésta manera de obtener ATP sin la necesidad de O2, se denomina fosforilación a nivel de sustrato.
8vo Paso: Fosfoglicerato mutasa
8. Se isomeriza el 3-fosfoglicerato procedente de la reacción anterior dando 2-fosfoglicerato, la enzima que cataliza esta reacción es la Fosfoglicerato mutasa. Lo único que ocurre aquí es el cambio de posición del fosfato del C3 al C2. Son energías similares y por tanto reversibles, con una variación de energía libre cercana a cero.
9no Paso: Enolasa
9. La enzima enolasa propicia la formación de un doble enlace en el 2-fosfoglicerato, eliminando una molécula de agua formada por el hidrógeno del C2 y el OH del C3. El resultado es el fosfoenolpiruvato.
10mo Paso: Piruvato quinasa
10. Desfosforilación del Fosfoenolpiruvato, obteniéndose piruvato y ATP. Reacción irreversible mediada por la Piruvato quinasa.
El enzima Piruvato Quinasa es dependiente de magnesio y potasio. La energía libre es de -31,4 kJ/mol, por lo tanto la reacción es favorable e irreversible.
El rendimiento total de la glucólisis de una sola glucosa(6C) es de 2 ATP y no 4 (dos por cada gliceraldehido-3-fosfato(3C)), ya que se consumen 2 ATP en la primera fase, y 2 NADH (que dejarán los electrones Nc en la cadena de transporte de electrones para formar 3 ATP por cada electrón). Con la molécula de piruvato, mediante un paso de oxidación intermedio llamado descarboxilación oxidativa, mediante el cual el piruvato pasa al interior de la mitocondria, perdiendo CO2 y un electrón que oxida el NAD+, que pasa a ser NADH más H+ y ganando un CoA-SH (coenzima A), formándose en Acetil-CoA gracias a la enzima piruvato deshidrogenasa, se puede entrar al Ciclo de Krebs (que, junto con la cadena de transporte de electrones, se denomina respiración.
Regulación
El efecto Pasteur
El efecto Pasteur es la visualización del poder que posee el O2 en la fermentación mediada por levadura, que fue descubierto por Luis Pasteur al observar la relación entre la tasa de fermentación y la existencia de aire. El determinó que éstas tenían una relación inversa, y además observó que en condiciones aeróbicas, las celulas de levadura aumentaban y la fermentación disminuía. De esta manera, el efecto Pasteur fue una de las primeras observaciones que alguien realizó al proceso de la glucólisis de manera indirecta, pero observando que el metabolismo primario de glucosa se podía realizar con presencia o ausencia de oxigeno, y que en este ultimo ocurre la fermentacion alcoholica.
Obtención de Glucosa
Regulación enzimática
La glucólisis se regula enzimáticamente en los tres puntos irreversibles de esta ruta, esto es, en la primera reacción (G -- >G-6P), por medio de la Hexoquinasa; En la tercera reacción (F-6P --> F-1,6-BP) por medio de la PFK1 y en el último paso (PEP --> Piruvato) por la Piruvatoquinasa]].
La hexoquinasa es un punto de regulación poco importante, ya que se inhibe cuando hay mucho G-6P en músculo. Es un punto poco importante ya que el G-6P se utiliza para otras vias.
HQ: Inhibe G-6P
La PFK1 es la enzima principal de la regulación de la glucólisis, actúa como una llave de agua, si está activa cataliza muchas reacciones y se obtiene más Fructosa 1,6 bifosfato, lo que permitirá a las enzimas siguientes transformar mucho piruvato. Si está inhibida, se obtienen bajas concentraciones de producto y por lo tanto se obtiene poco piruvato.
Esta enzima es controlada por regulación alostérica mediante: Por un lado se activa gracias a niveles energéticos elevados de ADP y AMP, inhibiendose en abundancia de ATP y citrato, y por otro se activa en presencia de un regulador generado por la PFK2 que es la Fructosa-2,6-Bisfosfato (F-2,6-BP), que no es un metabolito ni de la glucolisis ni de la gluconeogénesis, sino un regulador de ambas vías que refleja el nivel de glucagón en sangre.
La lógica de la inhibición y activación son las siguientes:
·
ATP: inhibe esta enzima pues si hay una alta concentración de ATP entonces la célula no necesita generar más.
·
Citrato: Si la concentración de citrato es alta el Ciclo de Krebs va más despacio de lo que el sustrato (acetil-CoA) llega para degradarse, y la concentración de glucosa será más alta. En el Ciclo de Krebs se produce mucho NADH y FADH2, para que funcionen se han de reoxidar en la cadena de transporte electrónico creando gradiente de protones, si el gradiente no se gasta los coenzimas no se reoxidan y el Ciclo de Krebs se para.
·
AMP, ADP: la alta concentración de estas moléculas implica que hay una carencia de ATP, por lo que es necesario realizar glucólisis, para generar piruvato y energía.
PFK1: Inhibe: ATP - Activa: ADP, AMP y F-2,6-BP.
La piruvatoquinasa se regula distintamente según el tejido en el que trabaje, pero en hígado se inhibe en presencia de ATP y Acetil Coenzima-A (Acetil-CoA), y se activa gracias de nuevo ante la F-2,6-BP y la concentración de fosoenolpiruvato.
PQ: Inhibe: ATP, A-CoA - Activa: PEP y F-2,6-BP
Glucólisis en otros Organismos
Glucólisis en Plantas
Cuando hay ausencia de oxígeno (anoxia o hipoxia), luego que la glucosa ha pasado por este proceso, el piruvato sufre fermentación, una segunda vía de adquisición de energía que, al igual que la glucólisis, es poco eficiente. El tipo de compuesto obtenido de la fermentación suele variar con el tipo de organismo. En los animales, el piruvato fermenta a lactato y en levadura, el piruvato fermenta a etanol
Glucólisis
Cuando hay ausencia de oxígeno (anoxia o hipoxia), luego que la glucosa ha pasado por este proceso, el piruvato sufre fermentación, una segunda vía de adquisición de energía que, al igual que la glucólisis, es poco eficiente. El tipo de compuesto obtenido de la fermentación suele variar con el tipo de organismo. En los animales, el piruvato fermenta a lactato y en levadura, el piruvato fermenta a etanol
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